礼来公布口服降糖药积极结果，或年底前提交用于体重管理上市申请
“GLP-1双雄”之一的礼来公布口服小分子GLP-1药物orforglipron在糖尿病领域的积极研究结果，也让行业对口服小分子减肥药充满期待。
当地时间4月17日，礼来公布3期临床研究ACHIEVE-1的积极顶线结果，该研究评估了orforglipron对比安慰剂，在饮食控制和运动基础上血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者中的安全性和有效性。礼来称，该药是首个成功完成3期试验、对饮食或饮水不加以限制的口服小分子GLP-1受体激动剂。如果该药未来获批，公司对其实现全球充足的供应充满信心。
ACHIEVE-1研究结果将在第85届ADA科学会议上发布，并发表在同行评审的期刊上，预计今年年底前将发布ACHIEVE研究3期临床试验项目的更多结果，以及orforglipron用于体重管理的ATTAIN 研究3期临床研究结果。礼来预计将在今年年底前向全球监管机构提交orforglipron用于体重管理的上市申请，预计于2026年提交其用于治疗2型糖尿病的上市申请。
受上述消息影响，礼来美股4月17日收涨14.3%，报839.96美元/股，市值7962.7亿美元。
orforglipron是一种在研的、每日一次的口服小分子（非肽类）胰高血糖素样肽–1受体激动剂（GLP-1），由中外制药（Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.）发现，并于2018年授权至礼来制药开发。此次公布的研究数据显示的是orforglipron在2型糖尿病治疗方面的效果，更让行业关注的是其减重潜力。官方资料显示，目前，礼来也正在进行orforglipron用于肥胖或至少伴有一种体重相关合并症的超重成人进行体重管理的3期研究。此外，礼来还在研究orforglipron作为治疗肥胖成人的阻塞性睡眠呼吸暂停和高血压的潜在疗法。
从现有2型糖尿病的研究数据中，也可以看到orforglipron的减重潜力。据礼来介绍，在ACHIEVE项目的之一项3期临床试验中，orforglipron达到了主要终点，即在40周时，经orforglipron治疗后糖化血红蛋白（A1C）的降幅显著优于安慰剂组，A1C自8.0%的基线平均降低 1.3%至1.6%（使用有效性估计目标）。在关键次要终点，超过65%的患者接受更高剂量的orforglipron后A1C值降至≤6.5%，低于美国糖尿病协会（ADA）定义的糖尿病阈值。在另一个关键次要终点，接受orforglipron的患者在更高剂量下平均减重7.3kg（7.9%）。鉴于患者在研究结束时尚未达到体重平台期，可能表明尚未实现完全减重。
近两年，由于在糖尿病、肥胖等疾病领域的强大功效，以诺和诺德司美格鲁肽、礼来替尔泊肽为代表的GLP-1药物在全球走红。目前，GLP-1药物常见的规格是注射液，需要每周注射一次。相比之下，口服药物更具便利性，有望提升使用者的依从性，也是行业对GLP-1药物的另一大期待。
在礼来的orforglipron之前，诺和诺德的Rybelsus（司美格鲁肽口服片）已获批用于治疗2型糖尿病。2024年财报显示，Rybelsus销售233.01亿丹麦克朗，同比增长26%。2024年1月，诺和诺德中国宣布司美格鲁肽为口服片剂，是国内首个获批上市的口服GLP-1受体激动剂，适应证是成人2型糖尿病治疗。诺和诺德也在推动口服司美格鲁肽的减重适应证，目前已处于三期临床研究阶段。
需要注意的是，诺和诺德口服司美格鲁肽属于多肽类药物，面临的一大挑战是口服经过胃肠吸收后往往会影响吸收。对于这一难题，诺和诺德中国曾强调，借助“SNAC吸收促进剂”创新技术，司美格鲁肽片突破了这一技术壁垒。SNAC的促吸收作用可将口服给药途径的司美格鲁肽分子生物利用度提高约100倍。礼来的口服GLP-1药物为非肽类制剂，属于口服小分子药物，理论上更易被人体吸收。礼来称，该药物可在全天任何时间服用，对饮食或饮水不加以限制。
除了礼来和诺和诺德在口服GLP-1药物上你追我赶，其他跨国药企在口服制剂上也有早有布局。2023年11月，阿斯利康通过与国内药企诚益生物合作获得了每日一次的口服GLP-1在研药物ECC5004（即AZD5004），该药有潜力用于治疗肥胖症、二型糖尿病和其他心血管代谢疾病。
国内药企方面，华东医药管线中有一款口服小分子GLP-1受体激动剂HDM1002。2024年财报显示， HDM1002于2024年10月获得体重管理适应证二期临床研究顶线结果，计划2025年4月完成体重管理适应证临床三期研究的首例受试者入组。此外，糖尿病适应证临床二期研究正在顺利开展中，预计2025年第三季度获得顶线结果，并于2025年下半年进入三期临床研究。
恒瑞医药在2024年将三款GLP-1打包授权给海外公司，其中就包括一款口服小分子GLP-1药物HRS-7535片。2024年2月，恒瑞医药曾对外披露，该药用于减重适应证的二期临床研究获批。同样将口服小分子GLP-1减肥药授权给海外的还有翰森制药。2024年12月，翰森制药公告称，与默沙东已签署关于HS-10535的全球独家许可协议，此次合作潜在更高总金额超过20亿美元。HS-10535是一款在研的口服小分子GLP-1受体激动剂，处于临床前阶段。
千亿疫苗巨头智飞生物（300122）此前拟收购的宸安生物除了布局有GLP-1/GIP双靶点受体激动剂，在研管线也包括口服司美格鲁肽片，处于临床前阶段。
上海证券研报认为，从研发趋势来看，长效化、多靶点和口服药物研发已经成为核心方向。其中，口服药物可以为患者提供更多使用选择。相比于口服多肽制剂而言，小分子产品的工艺开发更简单，成本控制能力更强。一旦小分子GLP-1药的安全性和疗效得到验证，其成本优势将对GLP-1减肥药市场竞争形成冲击。